Astrazeneka vakcina i tromboza – neželjeni efekat ili koincidencija

Autori: dr Miroslav Tomović, specijalista kliničke biohemije; dr Ivana Prokić, epidemiolog

Pojašnjenje stručnih termina korišćenih u tekstu

Koagulacijaproces zgrušavanja krvi, odnosno prelaska krvi iz tečnog u čvrsto stanje;

Trombociti krvne pločice koje imaju ulogu u procesu zgrušavanja krvi prilikom povrede krvnog suda, čime se sprečava oticanje krvi;

Trombocitopenija – snižen broj trombocita;

Tromb – patološki krvni ugrušak nastao u krvnom sudu, kao posledica zgrušavanja krvi zbog različitih poremećaja zida krvnog suda, sastava krvi ili brzine protoka;

Tromboza – pojava krvnog ugruška unutar krvnog suda;

Trombofilija – stanje povećanog rizika za nastanak tromboze u cirkulaciji;

Tromboembolija – stanje u kojem se tromb otkine sa jednog mesta, nosi krvnom strujom i zaglavi u krvnom sudu manjeg promera uzrokujući opasnu opstrukciju i poremećaje u cirkulaciji tog organa (plućna embolija, infarkt miokarda, šlog);

Heparin – lek koji se koristi za sprečavanje zgrušavanja krvi.

Uvod

Od početka primene vakcinacije, najveću pažnju javnosti u svetu izaziva primena vakcine proizvođača Astrazeneca i to posebno u svetlu informacija vezanih za nastanak tromboze krvnih sudova nakon samo jedne doze ove vakcine. Laici su posebno osetljivi kada njihovu sumnju prodube vrlo površne ”činjenice” koje nisu zasnovane na medicinskim dokazima, a koje iznose razne, popularno nazvane anti-vakserske izjave na društvenim mrežama. A složićemo se da je u jeku 21. veka, prenošenje raznih informacija putem društvenih mreža postao opsesivni trend. One su, pak, potkrepljene realnom pojavom komplikacija, koje se opisuju i u stručnim medicinskim časopisima, a koje su u potpunosti razumljive isključivo stručnoj javnosti. Iz tog razloga, nestručna javnost, a posebno ona koja je opredeljena za ovu vrstu zaštite od COVID-19, vrlo opravdano izražava sumnju u dotičnu vakcinu. Ovaj problem treba posmatrati upravo iz ugla medicine zasnovane na dokazima, sa tendencijom da se javnosti posebno obrazloži termin poput tromboze i njen suštinski klinički značaj.

Vakcine protiv virusa korona tip 2, izazivača teškog oblika akutnog respiratornog sindroma (SARS-CoV-2) su, bez svake sumnje, najznačajniji oblik zaštite u borbi protiv COVID-19 pandemije. Od decembra 2020. zaključno sa martom 2021. godine, Evropska agencija za lekove (engl. European medicines agency, skr. EMA) odobrila je nekoliko vakcina na osnovu proučenih randomizovanih, dvostruko slepih i strogo kontrolisanih kliničkih ispitivanja. Jedna od njih je i vakcina sa oznakom ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) proizvođača Astrazeneca (novi naziv: Vaxzevria). Radi se o rekombinantnoj vakcini u kojoj se nalazi glikoprotein S (engl. spike, prevod – šiljak) koji je sastavni deo omotača SARS-CoV-2 virusa i predstavlja deo virusa na koji se stvara imunski odgovor. Uputstvo za stvaranje ovog glikoproteina je u Astrazeneca vakcini  ubačen u inaktivisan adenovirus šimpanze, koji je iskorišćen kao vektor, odnosno prenosilac. Upravo se zaštita ovom vakcinom obezbedjuje stimulacijom imunološkog odgovora, stvaranjem antitela na glikoprotein S u telu. Više o tome kako vakcine funkcionišu i koji im je sastavni deo možete naći ovde a pregled vakcina koje se koriste u Srbiji možete naći ovde

U dopisu objavljenom krajem marta meseca 2021. godine u medicinskom časopisu Lancet, danske kolege iz Arhus Univerzitetskog medicinskog centra, informišu stručnu javnost o nastanku nekoliko tromboembolijskih događaja (prim.prev.- thromboembolic events), a kod jednog čak i smrtni ishod nakon primene Astrazeneca vakcine (1). Danski medicinski zvaničnici su saopštili da je jedna osoba u Danskoj umrla nakon što je dobila vakcinu proizvođača Astrazeneca i da će usled toga suspendovati upotrebu ove vakcine na period od 2 nedelje, dok se ne ispita ceo slučaj. Dosledan prevod njihovog saopštenja glasi: ”Važno je istaći da nismo prekinuli upotrebu vakcine, već samo pauziramo sa njenom primenom” (1). Iz tog razloga, jedini etički prihvatljiv postupak je pauzirati primenu vakcine dok se ne dokaže uzročno-posledična veza između nastalog neželjenog događaja i vakcine. Jer, ono što se dogodi nakon primene vakcine ne znači u samom startu da je posledica vakcinacije. 

EMA je već početkom marta od austrijskih medicinskih zvaničnika dobila upozorenje da su i austrijske vlasti suspendovale upotrebu Astrazeneca vakcina nakon što je kod jedne osobe došlo do razvoja multiple tromboze, usled koje je nastupio i smrtni ishod i to svega 10 dana od primljene prve doze vakcine. Štaviše, opisali su i slučaj pojave plućne embolije kod drugog primaoca nakon vakcinacije. Ono što je EMA istakla u svojim izveštajima jeste da se radilo o istoj seriji Astrazeneca vakcine koja je distribuirana u 17 drugih evropskih zemalja (2). Osam drugih evropskih zemalja – Norveška, Island, Austrija, Estonija, Litvanija, Luksemburg, Italija i Litvanija, takođe, suspenduju davanje Astrazeneca vakcina. Kako objavljuje Britanski medicinski žurnal (engl. The British Medical Journal, skraćeno – BMJ), ovakve odluke zvaničnika tih evropskih zemalja predstavljaju dodatni zastoj u evropskoj kampanji za vakcinaciju, jer je prvenstveni zastoj predstavljalo kašnjenje u isporuci ovih vakcina evropskim zemljama (2). 

Šta nam govore naučne studije

O kakvim se trombotičnim događajima, zapravo radi. 

U zajedničkom radu kolega sa Instituta za imunologiju i transfuzijsku medicinu Univerziteta Greifsvald, Odeljenja za bezbednost medicinskih proizvoda i medicinskih sredstava iz Langena u Nemačkoj, Hamiltona u Kanadi kao i Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beču, opisani su slučajevi neobične trombotične trombocitopenije nakon ChAdOx1 nCov-19 vakcine (3). Rad je objavljen u Nju Ingland medicinskom časopisu (engl. The New England Journal of Medicine, skraćeno – NEJM, medicinski časopis sa najvećim faktorom uticaja u stručnoj javnosti).

Autori zapažaju da se u periodu od petog do šesnaestog dana od primljene prve doze Astrazeneca vakcine javlja jedan ili više događaja povezanih sa trombozom. Od događaja povezanih sa trombozom, opisane su tromboza cerebralnih (moždanih) vena, tromboza splanhničnih (vena gornjeg abdomena), plućna tromboembolija i tromboza vena drugih lokaliteta (3). Opisan je i slučaj diseminovane intravaskularne koagulopatije, poremećaj koagulacije krvi koji se detektuje i laboratorijskim poremećajima (visoke vrednosti D-dimera, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme i niska koncentracija fibrinogena). Zanimljivo je napomenuti da nijedan od pacijenata sa navedenim događajima nije bio na prethodnom lečenju heparinom (3).

Ono što je zajedničko za pojavu trombotičnih događaja jeste prisustvo specifičnih antitela na trombotični faktor 4 (engl. platelets factor 4, PF4), koji se razvija nakon vakcinacije. Zaključak ovog istraživanja je bio da vakcinacija sa ChAdOx1 nCoV-19 proizvođača Astrazeneca može dovesti do razvoja imunološki posredovane trombotične trombocitopenije (smanjenja broja trombocita) usled prekomerne aktivacije trombocita. Glavni razlog je stvaranje antitela upravo na trombocitni faktor 4 (PF4). Ovo stanje klinički oponaša auto-imunu, heparinom uzrokovanu trombocitopeniju (3). 

U istom časopisu, svoja iskustva saopštavaju i kolege iz Univerzitetske bolnice i Medicinskog fakulteta u Oslu, Norveška. Kolege obaveštavaju stručnu javnost da je kod pet primalaca prve doze ChAdOx1 nCoV-19 rekombinantne vakcine proizvođača Astrazeneca došlo do razvoja venske tromboze sa trombocitopenijom u rasponu od 7 do 10 dana nakon prve doze vakcine (4). Primaoci su bili zdravstveni radnici starosne dobi od 32 do 54 godina. Kao i u prethodnom radu, kod svih pacijenata se beleži visok titar antitela na trombocitni faktor 4 u serumu (4). Ovi primaoci nisu prethodno bili podvrgnuti terapiji heparinom. S obzirom da je do momenta pauziranja u primeni Astrazeneca vakcine, prvom dozom vakcinisano nešto više od 130 hijada primalaca, a da se neželjeni efekat javio kod svega 5 njih, istraživači su pretpostavili da su ovi događaji jedna od varijanti spontane trombocitopenije uzrokovane heparinom, a koju nazivamo imunom trombotičnom trombocitopenijom izazvanom vakcinom (4).

  • Rad na ovoj problematici dalje nastavljaju kolege sa Odeljenja hematologije Univerzitetske bolnice u Londonu. Istraživanje je objavljeno u NEJM-u aprila ove godine (5). Obaveštavaju stručnu javnost da je kod 23 bolesnika došlo do razvoja tromboze i trombocitopenije u periodu od šestog do 24-og dana nakon prijema prve doze ChAdOx1 nCoV-19 proizvođača Astrazeneca. Zaključak je i kod njih isti. Mehanizam koji dovodi do ove pojave je prisustvo patogenog sindroma udruženog sa trombocitnim faktorom 4 u odsustvu heparina. Kod 22 od 23 bolesnika sa razvojem tromboze, registrovano je prisustvo antitela na trombocitni faktor 4, dokazanim ELISA metodom (5). 

Zaključak i preporuke

Dosadašnje studije koje su se bavile problemom pojave tromboze sa ili bez pridružene trombocitopenije kod primalaca prve doze ChAdOx1 nCoV-19 vakcine (Astrazeneca), pokazuju sledeća zapažanja:

  • Poremećaji u koagulaciji se javljaju u rasponu od 5 do 24-og dana od prve doze vakcine;
  • Radi se o prethodno zdravim ili zdravstveno stabilnim osobama, koje nisu bile na prethodnoj terapiji heparinom;
  • Većinu pacijenata čine osobe ženskog pola, starosti do 50 godina;
  • Značajno visok procenat pacijenata ima registrovanu trombozu na neuobičajenim lokacijama – tromboza cerebralnih vena, tromboza portalnih (jetrenih) i splanhničkih vena (vena gornjeg abdomena);
  • Karakterističan je sniženi broj trombocita, u proseku približno od 20×109/L do 30×109/L (normalni opseg je oko 150×109/L do 450×109/L);
  • Registruju se visoke koncentracije D-dimera, niske koncentracije fibrinogena što ukazuje na sistemsku aktivaciju koagulacije (6); 

Kako je vakcina, pre svega, preventivno medicinsko sredstvo i njena primena ima smisla jedino ukoliko se primeni na što većem procentu populacije, uvek se gleda i ocenjuje odnos koristi za sprečavanje obolevanja od zarazne bolesti i potencijalnog rizika od neželjenih efekata. Uzimajući u obzir da je do sada u svetu dato na desetine miliona doza ove vakcine, a zabeleženo samo nekoliko desetina tromboembolijskih slučajeva, zaključuje se da se radi o veoma retkim neželjenim reakcijama. Štaviše, EMA objavljuje da se slučajevi sa razvojem krvnih ugrušaka u krvnim sudovima u kombinaciji sa trombocitopenijom (TTS sindrom) dešavaju kod oko 1 na 100 000 primalaca Astrazeneca vakcine. Inače, korist u sprečavanju zaražavanja, hospitalizacija i smrtnih ishoda od COVID-19 bolesti, daleko nadmašuje rizik od nastanka neželjenih događaja. Ovo je posebno važno za populacije kojima je ova vakcina, inače, jedini izbor u zaštiti. Zato je EMA je dala preporuku da svaka država za sebe odluči kako će nastaviti primenu ove vakcine, pa su neke države nastavile primenu bez promena, neke uz poseban osvrt na prevenciju ovakvih neželjenih efekata kod rizičnih grupa, dok su neke nastavile primenu samo za ljude starije od 60 godina. U Srbiji je do sada po zvaničnim podacima uvezeno 327 600 doza Astrazeneca vakcine, i mada nije poznato koliko je od toga iskorišćeno, do sada nije prijavljena nijedna ozbiljnija neželjena reakcija koja bi zahtevala bolničko lečenje, kako navodi srpska Agencija za lekove i medicinska sredstva – ALIMS. Ono što izostaje je preporuka za ljude koji su već primili prvu dozu i/ili su pacijenti sa istorijom tromboza i drugih poremećaja.

Uzimajući u obzir navedene činjenice na osnovu medicine zasnovane na dokazima, zdravstveni zvaničnici u Velikoj Britaniji doneli su zaključak da je jedina prava kontraindikacija za primenu vakcine proizvođača Astrazeneca trombocitopenija indukovana primenom heparina (engl. Heparin-induced thrombocitopenia, HIT tip 2). Ove osobe treba vakcinisati alternativnim vakcinama. 

Najnovije preporuke EMA-e vezano za bezbednost vakcine proizvođača Astrazeneca od 21. maja  ove godine su: 

  • Osobe koje su imale krvne ugruške udružene sa smanjenim brojem trombocita (TTS sindrom) nakon prve doze vakcine, ne smeju dobiti drugu dozu ove vakcine;
  • Osobe sa niskim brojem trombocita u krvi tri nedelje nakon primljene prve doze vakcine proizvođača Astrazeneca, treba ispitati da li pokazuju znake tromboze, a osobe koje razviju trombozu u roku od tri nedelje od prve doze, moraju ispitati broj trombocita u krvi;
  • Obavezan je pregled specijaliste vaskularne hirurgije osobama sa trombozom praćenom niskim brojem trombocita nakon vakcinacije;
  • Predlog preporuka za kliničare za lečenje TTS sindroma može se naći ovde;
  • Alergijske reakcije praćene osipom u regionu lica, usana, usta i grla su novo identifikovani neželjeni efekti vakcine proizvođača Astrazeneca.

Postojanje prethodne tromboze, samo po sebi, nije kontraindikacija za primenu ove vakcine, ali jeste razlog za prethodnu procenu stanja laboratorijskim analizama. 

Laboratorijski parametri koje treba pratiti prilikom procene stanja su:

  • Snižen broj trombocita (vrednost ispod 150 x 109/L);
  • Visoka vrednost D-dimera (u literaturi se opisuju vrednosti preko 4000 ng/mL);
  • Snižena koncentracija fibrinogena;
  • Prisustvo antitela na trombocitni faktor 4 – odredjivani isključivo ELISA metodom.

Kako prepoznati kliničke znake tromboze:

Simptomi i znaci tromboze nastaju obično naglo i manifestacije zavise od toga koji je organ ishranjen krvnim sudom koji je zapušen trombom.

Ukoliko su to krvni sudovi mozga, simptomi mogu biti glavobolja (nekada praćena povraćanjem), poremećaj svesti, slabost ili utrnulost delova tela, poremećaji govora ili vida. Ukoliko su u pitanju tromboze krvnih sudova trbušnih organa, javlja se bol u trbuhu, muka, gadjenje, povraćanje, krvavi prolivi. U slučaju nastale tromboze krvnih sudova ruku ili nogu, javlja se bol i otok ekstremiteta, nekada uz bledilo ili hladnoću kože pogodjenog ekstremiteta,  uz poremećaj pokreta, odnosno funkcije. U slučaju  tromboembolije pluća,javlja se često osećaj nedostatka vazduha, otežanog diasanja, ubrzan srčani rad sa pulsom preko 100 udara u minuti, bol u grudima, a nekada se dešava i gubitak svesti.

Neophodno je napomenuti da svi pomenuti simptomi i znaci mogu biti posledica oboljenja koje nemaju nikakve veze sa primljenom vakcinom i, u najvećem broju slučajeva, se zaista na kraju utvrdi da se radi o bolestima koje su nastale iz drugih uzroka, a ne kao posledica vakcinacije. 

Medjutim, ukoliko se primeti bilo koji od navedenih  simptoma ili znakova, važno je što pre se obratiti lekaru ili pozvati službu hitne medicinske pomoći.

Reference

  1. Søren Dinesen Østergaard, Morten Schmidt, Erzsébet Horváth-Puhó, Reimar Wernich Thomsen, Henrik Toft Sørensen. Thromboembolism and the Oxford–AstraZeneca COVID-19 vaccine: side-effect or coincidence? The Lancet 2021;397:1441-1443.
  2. J Wise. Covid-19: European countries suspend use of Oxford-AstraZeneca vaccine after reports of blood clots. BMJ. 2021; 372n699.
  3. Greinacher, A. et al Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104840 (2021).
  4. Schultz, N. H. et al. Thrombosis and thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2104882 (2021).
  5. Scully M, Singh D, Lown R, et al. Pathologic antibodies to platelet factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 vaccination. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2105385.
  6. Cines DB, Bussel JB. SARS-CoV-2 Vaccine–Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. NEJM 2021. DOI: 10.1056/NEJMe2106315.

Kontaktirajte nas

Leave a Comment

Your email address will not be published.