Kliničke manifestacije infekcije COVID-19

Uvod

Infekcija nastaje u kontaktu sa inficiranom osobom bez obzira da li osoba ima simptome ili ne pri čemu su za transmisiju najvažnije respiratorne kapljice dijametra većeg od 5-10 μm. One nastaju pri kijanju i kašljanju, kao i pri govoru i pevanju. Prenošenje aerosolom (najsitnijim česticama koje lebde u vazduhu), bez direktnog kontakta sa inficiranom osobom, se sve više ističe kao način zaraze, naročito u uslovima produžene izloženosti visokoj dozi aerosola u zatvorenom prostoru. Način transmisije može biti preko ruku koje su bile u kontaktu sa različitim čvrstim površinama kao što su plastika, metal, hartija itd, što je od naročitog značaja za prenos infekcije u zdravstvenim ustanovama.

Slika 1. Koliko virus korona opstaje na različitim površinama. J. Hosp. Infect. 2020, Medscape

 

Infektivnost inficirane osobe smatra se da počinje dva do tri dana pre početka prvih tegoba, najveća je sedmog dana pre početka, a zatim postepeno opada narednih sedam do deset dana, ali je moguće da PCR RNK test iz brisa nazo- ili orofaringealne sluznice bude pozitivan znatno duže, opisuje se i do šest nedelja. Treba ipak naglasiti da taj nalaz ne znači da je neko istovremeno i infektivan.

Inkubacija (period od zaražavanja do prvih simptoma) iznosi prosečno četiri do šest dana, ali može biti od dva do 14 dana, a veoma retko nešto duže. Obično se četvrtog do šestog dana razvija infekcija, asimptomatska ili simptomatska.

Slika 2. Laboratorijski testovi i nalazi u odnosu na vreme infekcije

Klinička slika

Kliničke manifestacije obuhvataju ceo dijapazon simptoma od asimptomatskih oblika i blagih formi oboljenja, što je po pravilu u najvećem procentu slučajeva (oko 80%), do težih kliničkih slika, ponekad životno ugrožavajućih, koje se sreću pretežno kod starijih, ili/i osoba sa različitim prethodno postojećim oboljenjima, komorbiditetima. Životno ugrožavajući oblici oboljenja, praćeni su osim težom respiratornom insuficijencijom i sepsom, septičkim šokom i multiorganskom disfunkcijom.

Objašnjenje velikog spektra raznovrsnih kliničkih manifestacija odnosno multisistemske prirode bolesti zasniva se na specifičnim osobinama ovog virusa kad dođe u kontakt sa čovekom. SARS-CoV-2 napada ćelije domaćina vezujući se svojim spajk glikoproteinom (S) za metalopeptidazu angiotenzin-konvertujući enzim 2 (ACE-2), koji je funkcionalni receptor gotovo ubikvitaran i prisutan u različitim tkivima ljudskog organizma. Nalazi se u oralnoj i nazalnoj mukozi, nazofarinksu, plućima, bubrezima, mozgu, srcu, slezini, jetri, želucu, tankom crevu, kolonu, limfnim čvorovima, timusu, koštanoj srži. COVID -19 se upravo najviše vezuje za ove receptore u alveolarnim epitelnim ćelijama pluća, kao i endotelnim i mišićnim ćelijama arterija i vena u svim organima. Efekat svojstven ovom virusu je i hiperkoagulabilnost tj. sistemska koagulopatija sa široko rasprostranjenim (multisistemskim) tromboembolijskim komplikacijama. Takođe, sam imunski odgovor inficiranog domaćina ukoliko je suviše ekstenzivan, dovodi do hiperinflamatornog sindroma – citokinske „oluje“, kog karakterišu ekstremne koncentracije proinflamatornih citokina, poput faktora tumorske nekroze-alfa (TNF-α), nekih interleukina (posebno IL-6) i hemokina, što takođe dovodi do multiorganskog oštećenja.

Klinička slika COVID-19 je veoma raznovrsna. Bolest se može ispoljiti kombinacijom različitih konstitucionalnih (opštih) simptoma, uz simptome i znake zahvaćenosti, pre svega, respiratornog trakta, ali i drugih brojnih organa i organskih sistema. Tako su moguća i oštećenja srca i krvnih sudova, koagulacijskog statusa (hiperkoagulabilnost), bubrega, jetre, gastrointestinalnog trakta, očiju, uz različite dermatološke promene, zbog čega se ova bolest označava kao multisistemska bolest sa mogućnošću zahvatanja različitih organskih sistema. 

1. Asimptomatska infekcija

Asimptomatska infekcija je veoma značajna za tok i dinamiku epidemije, ali određivanje njene učestalosti nije sistematski i prospektivno izučavano. Po različitim podacima iz literature procenat ljudi sa asimptomatskom infekcijom se kreće od 30% do 40%, pa i do blizu 90%, zavisno od podataka i populacije na kojoj je analiza radjena (12-20). Važno je imati na umu da čak i osobe sa asimptomatskom infekcijom mogu ispoljavati kliničke poremećaje, poput radioloških abnormalnosti na CTu u 70% slučajeva u jednoj američkoj studiji, ali se po pravilu i potpuno oporave. Neke od asimptomatskih osoba kasnije ipak razviju simptome i ovo se obično dešava četvrtog dana bolesti (od tri do sedam dana) nakon inicijalno pozitivnog PCR testa – što znači da su bili dijagnostikovani u presimptomatskom periodu infekcije. Najveći značaj ovih asimptomatskih osoba je taj što predstavljaju značajan izvor infekcije. Postojanje asimptomatskih slučajeva je generalno dobro, jer onaj ko prođe asimptomatsku formu, njemu ostane bar privremeni imunitet, a sazna da je bio bolestan tek kada se testira i okriju mu zaštitina IgG tela protiv virusa. Na taj način se povećava i kolektivni imunitet.

Ne treba gubiti iz vida da se virus luči dva do tri dana pre nego što počnu simptomi, dok je dan pred sam početak simptoma najveća koncentracija virusa. Zatim narednih sedam do deset dana ta koncentracija virusa u sekretu opada, što znači da jedna osoba vuče taj virus do 12 ili 13 dana, što je dug period i vrlo nepovoljna činjenica sa epidemiološkog aspekta. S druge strane praktično svi asimptomatski slučajevi su dobili manju infektivnu dozu virusa od onoga ko ih je zarazio i samim tim nose manje virusnih kopija i manje su zarazni za druge.

2. Simptomatska infekcija

Spektar težine kliničke slike se kreće od blage (većina obolelih – oko 80%, sa znacima pneumonije ili bez) do veoma teške (u oko 14-15% koja je fatalna u oko 24% tih teških oblika), i životno ugrožavajuće praćene respiratornom insuficijencijom i sistemskim manifestacijama u sklopu sepse, septičkog šoka i multiorganske disfunkcije, koja zahteva mehaničku ventilaciju (5-6%); među kritičnim, životno ugroženim slučajevima umire oko 60% njih, dok je smrtnost u svih obolelih oko 2.3%.

Najveći broj pacijenata sa potvrđenim COVID-19 imaju povišenu temperaturu i/ili simptome akutnog respiratornog oboljenja. Sam početak bolesti je obično nespecifičan, praćen malaksalošću, često i bolovima u mišićima, poremećajem ukusa i mirisa. Potom se javlja febrilnost koja je ipak najčešći i najkarakterističniji znak bolesti, prisutna kod 85-90% obolelih, sa prosečnom vrednošću oko 38°C. Samo manji broj obolelih ima temperaturu preko 39°C, ali treba naglasiti da odsustvo febrilnosti ne znači obavezno i odsustvo bolesti, čak i kod hospitalizovanih bolesnika. Drugi najčešći simptom je suvi kašalj sa ili bez  dispneje. Pored febrilnosti, slabosti i malaksalosti, često se javljaju i druge nespecifične tegobe kao što su mijalgije, artralgije, glavobolja, sa učestalosću 15-40%. Iako ove tegobe mogu često biti veoma izražene, a pritom i ne reaguju u potpunosti na analgopiretike, stepen njihove izraženosti ne korelira sa težinom bolesti. Što se tiče simptoma gornjeg respiratornog trakta, kao što su zapušenost nosa, rinoreja, kijanje, osećaj grebanja u guši, promuklost, oni su relativno retko zastupljeni, iako se radi o koronavirusnoj infekciji. Relativno su često prisutni i simptomi gastrointestinalnog trakta, ukupno u oko 20% slučajeva, od toga dijareja (u oko 13% svih obolelih), a u manjoj meri i osećaj mučnine, gađenja i povraćanje (kod oko 10%). Abdominalni bolovi i grčevi su ređe prisutni, u oko 9% svih bolesnika. Poremećaji nedostatka ukusa (ageuzija) i mirisa (anosmija) su beleženi zavisno od analizirane grupe u 5% do čak 98% slučajeva. Međutim, već početkom epidemije postalo je jasno da su smanjenje osećaja mirisa (hipoosmija) ili njegovo potpuno odsustvo značajni simptomi COVID-19, pre svega, u njenoj diferencijaciji prema ostalim respiratornim infekcijama, pre svega prema gripu.(Tabela 1)

Tabela 1. Simptomi u obolelih od COVID-19 u poređenju sa simptomima gripa

Simptomi COVID-19

Simptomi gripa

  • Povišena temperatura
  • Kašalj
  • Dispnea (novonastala ili pogoršanje ranije postojeće)
  • Anosmija ili drugi poremećaji mirisa
  • Ageuzija ili drugi poremećaji ukusa
  • Upala grla
  • Mijalgije
  • Jeza/grčevi
  • Glavobolja
  • Rinorea i/ili nazalna kongestija
  • Mučnina/povraćanje
  • Dijareja
  • Malaksalost
  • Konfuzija
  • Bol u grudnom košu ili osećaj pritiska
  • Febrilnost
  • Malaksalost
  • Glavobolja
  • Zapušen nos
  • Curenje iz nosa
  • Kijanje
  • Smanjen osećaj mirisa
  • Metalni ukus u ustima
  • Groznica
  • Kašalj
  • Bolovi u mišićima, zglobovima ili celom telu
  • Gušobolja

OZBILJNI SIMPTOMI

  • Otežano disanje ili kratak dah
  • Bol ili pritisak u grudima
  • Gubitak govora ili kretanja
 

*Najveći broj pacijenata sa potvrđenim COVID-19 imaju povišenu temperaturu i/ili simptome akutnog respiratornog oboljenja. Postoji još niz simptoma osim navedenih, koji se mogu javiti u COVID-19 infekciji, a treba naglasiti da navedeni simptomi takođe nisu specifični za COVID-19, pa je i prediktivna vrednost svakog pojedinog simptoma za dijagnostiku COVID-19 neizvesna.

Virusna pneumonija (intersticijska) je najčešća ozbiljna manifestacija infekcije, koja se u daljem toku može komplikovati bakterijskom superinfekcijom, a manifestuje se pre svega febrilnošću, kašljem, dispnejom tj. osećajem nedostatka vazduha, mada su česti i drugi simptomi uključujući i one gornjeg respiratornog trakta, zatim mijalgije, dijareje, poremećaji ukusa (ageuzija)  i mirisa (anosmija).

COVID-19 pneumonija

Kliničko ispoljavanje

COVID-19 pneumonija je, bar inicijalno, po svom karakteru virusna, intersticijska, dijapazona od diskretne do masivnih promena, i u daljem toku se može komplikovati bakterijskom superinfekcijom. Zavisno od masivnosti promena i težine kliničke slike, može se potpuno povući nakon nekoliko meseci, ali mogu i zaostati hronične plućne promene kao komplikacije.

Zbog poremećaja koagulacije u COVID-19 infekciji, hiperkoagulabilnog stanja, dolazi do nastanka mikrotromba u plućima, što nije slučaj u drugim virusnim infekcijama, a to izrazito otežava kliničku sliku COVID-pneumonije. Ukoliko se razvije akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), ovo hiperkoagulabilnog stanje ujedno pravi i osnovnu razliku u odnosu na klasični ne-COVID ARDS. Tako je analizom plućnog tkiva bolesnika sa COVID-19 i njihovim poređenjem sa plućima umrlih od gripa, uočeno da u plućima kod COVID-19 postoji teško endotelijalno oštećenje povezano sa intracelularnim prisustvom virusa uz destrukciju ćelijske membrane, kao i široko rasprostranjena mikroangiopatija sa trombozama malih krvnih sudova i mikrotrombima alveolarnih kapilara, i to čak devet puta učestalije u odnosu na pluća oštećena virusom gripa.

Radiološki nalaz

Radiografski nalaz (RT) može biti normalan u ranoj fazi ili u blagom obliku bolest u do 20% obolelih. Uobičajen nalaz kod obolelih predstavljaju konsolidacija i “GG” (ground glass) zasenčenja, tipa mlečnog stakla, sa distribucijom promena bilaterlno, periferno i u donjim plućnim zonama. Zahvatanje pluća promenama se povećava tokom bolesti da bi dostiglo vrhunac 10-12. dana od početka simptoma.

Opisuju se četiri stadijuma RT nalaza kod upale pluća kod COVID-19 koje imaju dobar ishod na kraju:

  1. Rani stadijum (0-4 dana po početku simptoma),
  2. Progresivni stadijum (5-8 dana po početku simptoma), kada promene u plućima rapidno napreduju zahvatajući oba plućna krila ili različite delove i režnjeve oba pluća. Tada dolazi do očvršćavanja (konsolidacije) plućnog tkiva, što smanjuje vazdušne prostore u plućima u kojima se inače normalno vrši preuzimanje kiseonika i odavanje ugljen dioksida.
  3. Stadijum vrhunca infekcije (9-13 dana po početku simptoma), konsolidacije gušće, čvršće, prisutne praktično kod svih obolelih sa pneumonijom.
  4. Stadijum apsorpcije (više od 14 dana po početku simptoma), kada uglavnom zaostaju izvesne promene u plućima poput ožiljnih, ali ne moraju biti obimne.

Na CT-u grudnog koša, koji je mnogo senzitivniji od radiografije pluća, neki nalazi su karakteristični za COVID-19, ali nema tog nalaza koji može sasvim da potvrdi ili isključi mogućnost ove infekcije. Generalno se CT toraksa ne preporučuje za skrining ili dijagnostiku COVID-19, već je u našim uslovima indikovan:

  1. Ukoliko postoje respiratorni simptomi suspektni na COVID-19 i poremećaj testova plućne funkcije uz normalnu radiografiju pluća,
  2. Kod pacijenta sa kliničkim pogoršanjem
  3. Da bi se isključila sumnja na potencijalne komplikacije kao što su plućna tromboembolija, edem pluća, bakterijska superinfekcija,
  4. Generalno za hospitalizovane bolesnike radi boljeg praćenja terapijskog efekta.

Tabela 2. Radiološka klasifikacija plućnih promena u COVID-19 pneumoniji

COVID-19 pneumonija radiološka klasifikacija

Obrazloženje

CT nalaz

Sugerisani zaključak nalaza

Tipičan izgled

Uobičajeno opisan radiološki nalaz, visoko specifičan za COVID-19 pneumoniju.

▪          -Periferne bilateralne promene po tipu mlečnog stakla (GGO) sa ili bez konsolidacija ili vidljivih intralobularnih linija izgleda “kaldrme” (“crazy-paving”)

▪          -Multifokalni, kružni GGO sa ili bez konsolidacijia ili vidljivih intralobularnih linija

▪          -Inverzni halo znak ili nalazi organizujuće pneumonije (viđaju se u kasnijoj fazi bolesti) 

“Prisutne su radiološke karakteristike uobičajene za COVID-19 pneumoniju. Drugi procesi kao što su influenca ili organizujuća pneumonija, kao i toksični efekat lekova ili bolesti vezivnog tkiva mogu uzrokovati sličan radiološki nalaz”

 

Neodređeni izgled

Radiološki nalaz nespecifičan za COVID-19 pneumoniju.

▪          Odsustvo tipičnih karakteristika

▪          I prisustvo:

-Multifokalnih, difuznih, perihilarnih ili jednostranih GGO sa ili bez konsolidacije, bez kružnog oblika i periferne distribucije

▪          – Nekoliko veoma malih GGO, bez kružnog oblika i periferne distribucije

“Radiološke karakteristike se mogu videti kod COVID-19 pneumonije iako su nespecifične i mogu se videti i kod brojnih infektivnih i neinfektivnih procesa.”

 

Atipičan izgled

Neuobičajene ili neopisivane karakteristike COVID-19 pneumonije

▪          Odsustvo tipičnih i neodređenih karakteristika

▪          I prisustvo:

●        – Izolovanih lobarnih ili segmentnih konsolidacija bez GGO

●        – Diskretni centrolobularni mali nodusi izgleda pupoljka na drvetu (“tree in bud”)

●        – Kavitacije u plućima

●        – Ravnomerna zadebljanja interlobularnih septi sa pleuralnim izlivom.

“Radiološke karakteristike su atipične ili neuobičajene za COVID-19 pneumoniju. Treba razmotriti alternativne dijagnoze.”

 

Negativan za pneumoniju

Nema promena karakterističnih za pneumoniju

▪          Nema CT karakteristika koje sugerišu pneumoniju.

„Nema CT nalaza koji ukazuju na pneumoniju. (NAPOMENA: CT nalaz može biti negativan u ranim fazama COVID-19.)“

 

NAPOMENE:

1.     Uvrštavanje u izveštaj stavki zabeleženih u zagradama u koloni Sugerisani zaključak nalaza može zavisiti od kliničke sumnje, lokalne prevalencije, faze ispitivanja pacijenta i lokalnih procedura u vezi sa izveštavanjem.

2.     CT nije zamena za RT-PCR, razmotriti testiranje u skladu sa lokalnim preporukama i procedurama i dostupnosti RT-PCR.

 
       

Najčešći nalaz na CT-u toraksa jesu promene tipa mlečnog stakla (GG) sa ili bez konsolidacionih abnormalnosti, zatim obližnja pleuralna zadebljanja, interlobularna septalna zadebljanja, vazdušni bronhogram što je konzistentno sa virusnim pneumonijama. Druge, manje česte promene su tipa “crazy-paving” (GG sa intralobularnim, septalnim zadebljanjima), bronhiektazije, pleuralni izliv, perikardni izliv, limfadenopatija. CT ppromene su često bilateralne sa distribucijom promena  periferno i u donjim plućnim lobusima. Iako su ovakve promene uobičajene u infekciji COVID-19, one nisu unikatne. Pokazalo se da je senzitivnost CT nalaza visoka (do 97%), ali je značajno niska specifičnost (oko 25%), jer se takve promene mogu videti u nekim drugim patološkim stanjima. Kao i radiografski nalaz, i CT nalaz moze biti normalan na početku simptoma, da bi se promene razvijale tokom bolesti. Ali treba nagasiti da su takođe CT promene nadjene kod pacijenata i pre razvoja simptoma, čak i pre detekcije virusne RNK iz respiratornih uzoraka (Tabela 2). Kod pacijenata koji se klinički oporavljaju, rezolucija radioloških promena može zaostajati nakon poboljšanja febrilnosti i hipoksije.

Multinacionalni konsenzus Statement od strane Flajsnerovog Društva radiologa (Fleischner Society) nakon analize preko 900.000 slučajeva COVID-19 obolelih, dao je definicije i kriterijume za ključne komponente uobičajenih kliničkih scenarija koje su odlučujuće za definisanje preporuka za radiološke metode (radiografija, CT toraksa) kod COVID-19 pacijenata:

težina oboljenja pluća, verovatnoća da su promene sugestivne za COVID-19 infekciju pre testiranja (rizik izlaganju infekciji na osnovu prevalencije bolesti shodno transmisiji), faktori rizika za progresiju bolesti, sama progresija bolesti, stanje odnosno nedostatak resursa (limitirana dostupnost personalne protektivne opreme – PPE, mogućnost COVID-19 testiranja, bolnički krevetni kapaciteti, i/ili respiratori sa potrebom brze, hitne trijaže pacijenata i dr.).

Preporuke za radiološke (imidžing) metode Flajsnerovog Društva radiologa (Fleischner Society) 2020.

  1. Glavne preporuke
  • Imidžing metode nisu rutinski indikovane kao skrining test za COVID-19 kod asimptomatskih osoba
  • Imidžing metode nisu indikovane za pacijente sa blažim znacima COVID-19 osim ako su to osobe sa rizikom za progresiju
  • Imidžing metode su indikovane za pacijente sa umerenim do teškim znacima COVID-19 nezavino od rezultata testova na COVID-19
  • Imidžing metode su indikovane za pacijente sa COVID-19 i znacima pogoršanja respiratornog statusa
  • U sredinama sa ograničenim resursima gde je ograničena dostupnost CTa, radiografija pluća može biti preferirana za pacijente sa COVID-19 sve dok znaci respiratornog pogoršanja ne zahtevaju CT
  1. Dodatne preporuke
  • Svakodnevne radiografije pluća NISU indikovane kod stabilnih intubiranih pacijenata sa COVID-19
  • CT je indikovan kod pacijenata sa funkcijskim oštećenjem i/ili hipoksemijom nakon oporavka od COVID-19
  • Testiranje na COVID-19 je indikovano kod pacijenata kod kojih su slučajno, drugim povodom nađene promene sugestivne za COVID-19 na CTu.

Kardiovaskularni poremećaji

Kardiovaskularni poremećaji koji se klinički ispoljavaju tokom COVID-19 su vrlo različiti. Relativno je često akutno oštećenje srca sa kardiomiopatijom, ventrikularnim aritmijama i hemodinamskom nestabilnošću, uz odsustvo arterijske koronarne bolesti. Mogu se razlikovati direktni i indirektni efekti na srce, naročito kod osoba koje već imaju neku kardiovaskularnu bolest. Direktni efekti nastaju kao posledica infekcije kardiomiocita, pericita i fibroblasta, što dovodi do oštećenja miokarda. Značajni su i efekti kardiotoksičnih citokina i antitelima posredovani mehanizmi. Takođe od značaja su mogućnost oštećenja hipoksijom, mikrovaskularna oštećenja koronarnih krvnih sudova, infekcija endotelijalnih ćelija, difuzna inflamacija ili dejstvo lekova (kao što je hidroksihlorokin).

Dijapazon kliničkih manifestacija je širok i obuhvata:

  • akutni koronarni sindrom – infarkt srca,
  • oštećenje srca bez poremećaja koronarnih krvnih sudova,
  • različite vrste poremećaja srčanog ritma (supraventrikularne aritmije, vetrikularna tahikardija i fibrilacija, poremećaji sprovođenja impulsa),
  • srčanu insuficijenciju uz moguć kardiogeni šok – u vezi sa novonastalom sistolnom disfunkcijom, miokarditisom ili mioperikarditisom, kardiomiopatijom uzrokovanom citokinima, stres-kardiomiopatijom, posredovana drugim faktorima poput (supra)vetrikularne aritmije, kao i akutnom ili hroničnom sistolnom disfunkcijom,
  • perikardni izliv sa ili bez tamponade,
  • tromboembolijske komplikacije (arterijski tromboembolizam, duboka venska tromboza, mikrovaskularni trombi, plućna embolija, cerebrovaskularni insult, intrakardijalni tromb)

Dijagnostikovanje ovih poremećaja je od krucijalnog značaja za ishod bolesti i prognozu. U terapijskom smislu, isti principi i procedure se primenjuju kao kod ne-kovid pacijenata, uz veoma značajan monitoring i učešće kardiologa u timu koji leči pacijenta.

Poseban problem su svakako tromboembolijske komplikacije koje su u suštini odraz hiperkoagulabilnog stanja kod COVID-19 obolelih. Brojne studije su ukazale na veliku učestalost dubokih venskih tromboza i tromboembolijskih stanja kod ovih bolesnika, naročito u slučaju teških oblika bolesti, sa prevalencijom od 25 do 43%. Po nekim podacima upotreba uobičajene profilakse duboke venske tromboze nije uticala na njeno nastajanje. Poremećaj koagulacije se prepoznaje po nekim karakterističnim laboratorijskim parametrima: povišen fibrinogen i d-dimer, sa blago produženim protombinskim vremenom (PV) i parcijalnim tromboplastinskim vremenom (aPTT), dok je broj trombocita ili nešto povišen (trombocitoza) ili lako snižen (trombocitopenija). Ovakvi nalazi ujedno omogućavaju razlikovanje ovog stanja od diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK) koja se može razviti, obično, kod teških bolesnika. Mehanizam nastanka hiperkoagulabilnosti, odnosno sistemske koagulopatije sa široko rasprostranjenim tromboembolijskim komplikacijama je kompleksan. Naime dolazi do oštećenja endotela krvnih sudova, direktno njihovom infekcijom SARS-CoV-2 sa oslobađanjem aktivatora plazminogena i multimera von Willebrand-ovog faktora, i/ili indirektno medijatorima zapaljenja (uz uticaj i aktiviranih mononuklearnih ćelija) kao što je IL-6, venskom stazom, kao i poremećajem koncentracije koagulacionih faktora  (hiperfibrinogenemija, povišen faktor VIII) i hiperviskoznosti krvi. Upravo zbog ovih poremećaja koagulacije dolazi do nastanka mikrotromba u raznim organima, ali i u plućima, a opisane su kao posledice i neposredni razvoj akutnog plućnog srca kod teško obolelih, kao i relativno kasniji nastanak plućne hipertenzije i hroničnog plućnog srca.

Neurološke manifestacije/komplikacije

Neurološke manifestacije/komplikacije kod pacijenata sa COVID-19 javljaju se u približno polovine hospitalizovanih pacijenata i uključuju: glavobolju, vrtoglavicu, bolove u mišićima, promenu stanja svesti, poremećaje mirisa i ukusa, moždani udar i dr.

Kritično oboleli pacijenti češće imaju neurološke komplikacije – još uvek ostaje nerazjašnjeno da li specifično vezano za COVID-19 ili ne.

Poremećaji mirisa i ukusa, anosmija i ageuzija su česti, rani ali i nespecifični simptomi koje prijavljuje čak do i više od 80% pacijenata. Iako početna, retko su jedina manifestacija COVID-19 infekcije, dovode se u vezu sa oštećenjima olfaktivnih bulbusa (vidljivo na MR), a ređe su u pitanju inflamacija i aksonalno oštećenje olfaktivnih puteva, uzrokovani direktnom destrukcijom virusom ili kao posledica mikrovaskularnih lezija. Nedostaju podaci i o dugoročnoj prognozi ali se navodi da oko 45% pacijenata uspostavi mirisnu funkciju nedelju dana po povlačenju ostalih simptoma COVID-19.

Encefalopatija je česta kod kritično obolelih i generalno je posledica poznatih toksično-metaboličkih procesa. Intenzivna glavobolja, kao čest spomenuti simptom, mogla bi patofiziološki nastati aktivacijom završetaka trigeminalnih nerava bilo direktno virusom SARS-CoV-2 ili indirektno preko cirkulišućih proinflamatornih citokina, hipoksije ili vaskulopatije. Na ove mogućnosti ukazuju njene najčešće karakteristike: obostrana, lokalizovana frontalno, parijeto-temporalno ili periorbitalno, pulzirajućeg karaktera ili u vidu pritiska, srednjeg do teškog intenziteta, slabo reaktivna na analgetike.

Moždani udar se javlja kod oko 1-3% hospitalizovanih pacijenata sa višom incidencom kod onih sa težom formom bolesti. Može se javiti u nekoliko podtipova uključujući ishemijski tip, intrakranijalno krvarenje i trombozu cerebralnih venskih sinusa. Pored poznatih, mehanizmi nastanka ishemijskog moždanog udara uključuju i hiperkoagulabilnost, tešku inflamaciju, disfunkciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema, srčanu disfunkciju i indirektne posledice teških respiratornih komplikacija u COVID-19. Lečenje je istovetno kao i kod non-COVID-19 pacijenata, uz pojačane mere predostrožnosti povezane sa kontrolom i suzbijanjem infekcije.

Neuromišićne komplikacije obuhvataju brojne slučajeve Guillain-Barre-ovog (GBS) i srodnih sindroma kod pacijenata sa COVID-19. Većina je imala klasičnu ascedentnu formu koja se razvijala tokom jednog do četiri dana a posle pet do deset dana od pojave prvih simptoma COVIDa-19 i to kao parainfektivna komplikacija sa bržom progresijom i srazmerno težom kliničkom slikom, a i nalazom u likvoru tipičnim za GBS (nijedan uzorak nije bio pozitivan na SARS-CoV-2). Elektrodijagnostičke studije i MR spinalnih korenova češće ukazuju na akonsku varijantu GBS-a. Svi pacijenti se leče intravenskim imunoglobulinom (IVIG) po standardnom non-COVID protokolu.

Ostali akutni neuromuskularni sindromi – neuropatija i miopatija mogu se takođe javiti ali se razvijaju kasnije u odnosu na GBS. Budući da su mijalgija i umor uobičajeni simptomi kod COVID-19, pretpostavlja se da je COVID-19 povezan sa virusnim miozitisom. Oko 10% pacijenata ima povišen nivo kreatin-kinaze (>200IJ/l) a u nekoliko slučajeva, opisana je rabdomioliza sa CK> 12.000 IJ/l.

Konkomitantne povrede hipoglosnog i vagusnog nerva nakon intubacije (Tapia sindrom) opisane su retko u obolelih od COVID-19. Pored toga, pacijenti sa povećanim rizikom od ARDS pozicionirani u zaštitni, pronatorni položaj (na stomaku), mogu razviti povrede brahijalnog pleksusa.

U prikazima slučaja, opisani su i sledeći sindromi kod pacijenata sa COVID-19:

Retke komplikacije su virusni i autoimuni meningoencefalitis sa klasičnom kliničkom slikom (glavobolja, malaksalost, groznica, generalizovani napadi i izmena stanja svesti); tipičnim MRI izmenjenim signalom i RT-PCR potvrđenim prisustvom SARS-CoV-19 i limfocitnom pleocitozom u likvoru. Pacijenti povoljno reaguju na intravensku primenu glukokortikoida imunoglobulina i/ili izmenu plazme. Opisani su i akutni diseminirani encefalomielitis, hemoragični encefalomielitis sa promenljivim, uglavnom lošim ishodima i povećanom stopom invaliditeta i morbiditeta uprkos navedenoj terapiji.

U pacijenata starih 60-88 godina generalizovani mioklonus je opisan kao očigledna postinfektivna komplikacija blažih formi COVID-19 koja se ne može objasniti hipoksijom, metaboličkim uzrokom ili neželjenim dejstvom lekova. Pacijenti se leče simptomatski antiepileptičkom terapijom (levetiracetam, valproat, klonazepam i/ili propofol), a do postepenog oporavka dolazi primenom imunoterapije (metilprednizolon i/ili izmena plazme).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije kod nekih može biti posledica hipertenzije i bubrežne insuficijencije. Karakteršu ga glavobolja, izmenjeno stanje svesti, smetnje vida i konvulzije dok MRI pokazuje edem zadnjih moždanih struktura, najizraženije parijetookcipitalnih režnjeva.

Pacijenti koji u ličnoj anamnezi imaju kardio- ili cerebrovaskularni događaj, uključujući moždani udar, su u riziku od nepovoljnijeg ishoda COVID-19 ali se ovo verovatno i na pacijente sa drugim onesposobljavajućim neurološkim oboljenjima.

Rizici za bolesnike sa neurološkim komorbiditetom

Trenutno nema dokaza da su pacijenti sa hroničnim neurološkim bolestima koji se leče imunosupresivnom terapijom (intravenski imunoglobulini, inhibitori komplementa i terapijska izmena plazme) u povećanom riziku od COVID-19, niti da je njihova prognoza lošija. Ako se imunospuprimirani pacijenti zaraze SARS-CoV-2 virusom, savetuje se individualizovani pristup koji uzima u obzir rizik povezan sa određenim lekovima, težinu osnovne neurološke bolesti i težinu COVID-19 bolest. Prekid terapije se savetuje samo ako razviju težu formu COVID-19.

Za imunomodulatornu terapiju multiple skleroze (MS) i miastenije gravis (MG) postoje posebne smernice. Iako je svaka, pa i COVID-19 infekcija, okidač za miasteničnu krizu ista nije češće vidjena u MG pacijenata sa COVID-19. Ipak, pacijenti sa MG koji razviju kliničku sliku COVID-19 su u povećanom riziku od pogoršanje osnovne bolesti uz primenu određenih lekova (najpre makrolidnih antibiotika i hidroksihlorokina).

Manifestacije oštećenja bubrega.

Nalaz virusa u svim bubrežnim strukturama, sa dominantnim afinitetom prema glomerulskim ćelijama je tipičan za COVID-19, a ujedno bi mogao objasniti relativno česte manifestacije bubrežnog oštećenja tokom COVID -19, od blagih, do izraženih sa bubrežnom insuficijencijom koja zahteva hemodijalizu. Oštećenja bubrega nastaju pre svega kod teških oblika bolesti, ali se mogu razviti i kod blažih. Podaci jasno ukazuju da je bubrežno oštećenje kod ovih bolesnika često, ali istovremeno njegova progresija do potrebe za hemodijalizom, uz pogoršanje kliničkog stanja, predstavlja značajan prognostički znak za smrtni ishod.

Promene na koži/sluznicama

Promene na koži/sluznicama su različite, a jedna od najkarakterističnijih je promena na distalnim delovima prstiju stopala u vidu eritematoznih ili lividnih makula, plakova i nodula. Promene mogu biti bolne, praćena svrabom ili su asimptomatske. Poremećaj koagulacije i inflamacija zida malih krvnih sudova leži u osnovi ovih promena, ali se ne može isključiti ni hipersenzitivna reakcija. Klinički je od značaja da ove promene nisu pokazatelj težine bolesti i mogu se javiti i kod blagih oblika bolesti. Ostale zapažene promene na koži su vezikule i pustule na eritematoznoj osnovi slično kao kod varičele, makulopapule, urikarijalne lezije, livedo, nekroza, papuloskvamozne promene, petehije. Interesantno je da vezikule obično izbijaju pre pojave simptoma (u 15%) ili oko trećeg dana, dakle u ranoj fazi bolesti, obično na trupu, retke su i nisu praćne svrabom. Na sluznici u ustima mogu se javiti bolne erozije i ulceracije, eritematozna polja i afte, a moguća je pojava i opsežnijih promena u vidu gingivitisa.

Oftalmološke manifestacije

Folikilarni konjunktivitis je svakako najznačajnija manifestacija i sa epidemiološkog aspekta, može se pojaviti na samom početku bolesti ili nešto kasnije, a prisustvo SARS-CoV-2 u suzama i konjunktivalnom brisu, predstavlja i način njegovog prenošenja. Promene su bilateralne, crvenilo i konjunktivalna hiperemija, hemoza, epifora i pojačana sekrecija suza. U nekih slučajeva uočene su i  promene na retini i to u nivou ganglionskih ćelija, i ostaje neizvesno da li će pojedini takvi bolesnici imati i trajne posledice u smislu oštećenja vida.

Značajne komplikacije COVID-19 infekcije

Nekoliko tipova komplikacija COVID-19 su zabeleženi:

Respiratorna insuficijencija – ARDS je glavna komplikacija kod pacijenata sa teškom formom bolesti i može se manifestovati ubrzo po početku dispneje, a podaci ukazuju na potrebu mehaničke ventilacije u 12-24% hospitalizovanih bolesnika.

Kardijalne i kardiovaskularne komplikacije – uključuju aritmije, akutno oštećenje srca i šok. Negde oko tećina COVID-19 bolesnika lečenih u intenzivnim jedinicama razvija ove komplikacije sa posledičnom kardiomiopatijom kod preživelih.

Tromboembolijske komplikacije – uključujući i plućni embolizam i akutni šlog (čak i u pacijenata mlađih od 50g I bez ikakvih faktora rizika).

Inflamatorne komplikacije – neki oboleli imaju laboratorijske nalaze kao potvrdu ekscesivnog inflamatornog odgovora, sličnog citokinskoj oluji, sa perzistentnim temperaturama, povišenim inflamatornim markerima (D-dimer, feritin), i povišenim proinflamatornim citokinima; ove laboratorijske abnormalnosti su u vezi sakritičnom i fatalnom bolešću. Druge inflamatorne komplikacije i manifestacije posredovane auto-antitelima su takođe zabeležene. Guillain-Barré sindrom se može javiti sa početkom petog do desetog dana od inicijalnih simptoma (videti neurološke manifestacije i komplikacije). Multisistemski inflamatorni sindrom sa kliničkim karakteristikama slično Kawasaki bolesti i sindromom toksičnog šoka su viđene u dece sa COVID-19 infekcijom. U retkim slučajevima se viđa ovaj sindrom kod odraslih kada je karakterisan značajno povišenim inflamatornim markerima i multiorganskom disfunkcijom (naročito srca), ali pritom minimalnim zahvatanjem pluća.

Sekundarne infekcije – Izgleda da nisu uobičajene komplikacije COVID-19, mada su podaci oskudni. Kad se jave, uglavnom su respiratorne i po tipu bakteriemije, mada je retko opisana i invazivna aspergiloza među imunokompetentnim pacijentima sa ARDS-om u okviru COVID-19 infekcije. Kod pacijenata na invazivnoj mehaničkoj ventilaciji verovatna aspergiloza na bazi galaktomanan testa iz BALa, rasta aspergilusa u kulturama BALa, ili kavitarnih plućnih infiltrata bez drugog uzroka, registrovana je u skoro trećine slučajeva.

Autopsičke studije su notirale detektabilnu SARS-CoV-2 RNK (u nekih slučajeva i antigen) u bubrezima, jetri, srcu, mozgu, i krvi, pored nalaza u uzorcima respiratornog trakta, sugerišući time da se u nekih slučajeva virus diseminuje sistemski. Nejasno je da direktni citopatološki efekti virusa na ovim mestima doprinosi komplikacijama.

Laboratorijski nalazi krvi u COVID-19 infekciji:

Podaci iz objavljenih velikih serija osoba obolelih od COVID-19 ukazuju na veliki spektar poremećenih nalaza krvi. Neki parametri su mnogo češće poremećenih vrednosti, poput krvne slike, naročito broja i/ili procenta limfocita, transaminaza, gama-GT, D-dimera, CRP (C-reaktivni protein), feritina, LDH (laktat dehidrogenaze), IL-6 i dr. Oboleli sa izraženom teškom simptomatologijom značajno češće imaju poremećene vrednosti laboratorijskih nalaza krvi nego oni sa umereno izraženom simptomatologijom. Indikatorima nepovoljne prognoze se smatraju izražena limfopenija, povišene vrednosti troponina, kreatinina, LDH, CRP, D-dimera.

            Iako se radi nekoliko analiza kod pacijenata sa suspektnom ili dokazanom kovid infekcijom, prognostička vrednost mnogih parametara je nesigurna, a postoje i velike razlike u pristupu koje analize raditi zavisno od zdrastvene ustanove.

            U većini zemalja se takođe rade serološke provere na hepatitis B virus, hepatitis C virusna antitela, i testiranje na HIV antigen/antitelo, ukoliko ranije nisu rađene. Hronični virusni hepatitis može da utiče na interpretaciju povišenih transaminaza, i da dovede do egzacerbacije hepatotoksičnosti izvesnih lekova; HIV infekcija može promeniti rizik pacijenta za pogoršanje i zahtevati primenu antiretroviralne terapije.

            Treba naglasiti da bakterijska sekundarna infekcija nije česta kod obolelih, a ukoliko se na nju posumnja (najčešće na osnovu radiološkog nalaza ili u slučaju iznenadnog pogoršanja), dva uzorka krvi se uzimaju za hemokulture, a sputum za bojenje po Gramu i za kulturu, pored provere nivoa prokalcitonina. Treba napomenuti međutim da su povišene vrednosti prokalcitonina i kod progresije kovid infekcije, pa su stoga manje specifične za bakterijsku infekciju u kasnijem toku bolest.

3. Klinički oblici COVID -19 infekcije

Klinička slika se kreće od blage (većina obolelih – oko 80%, sa znacima pneumonije ili bez) do veoma teške (u oko 14-15%), i životno ugrožavajuće praćene respiratornom insuficijencijom i sistemskim manifestacijama u sklopu sepse, septičkog šoka i multiorganske disfunkcije, koja zahteva mehaničku ventilaciju (5-6%).

Klinički tok – karakteristike patofizioloških stadijuma od značaja za terapijske odluke

Slika 3. Kretanje replikacije virusa i imunskog odgovora u različitim fazama COVID-19 bolesti

Razlikuju se tri patofiziološko-klinička stadijuma bolesti:

            Stadijum 1 (blaga) – rana infekcija

            Stadijum 2 (umereno teška) – zahvaćena pluća (IIa) bez i (IIb) sa hipoksijom

            Stadijum 3 (teška) – sistemska hiperinflamacija

Slika 4. Uporedni simptomi, odabrani značajni markeri i radiološki nalazi po fazama bolesti

Imajući u vidu različite kliničke oblike koji povlače za sobom i vrlo različitu prognozu, upravo rana detekcija sumnjivih slučajeva omogućava pravovremeno uvođenje odgovarajućih mera i kontrolu infekcije. Rana identifikacija osoba sa teškom simptomatologijom, poput teške pneumonije, omogućava optimizaciju brzog i bezbednog terapijskog pristupa, promptno slanje pacijenta i hospitalizaciju ili pak prijem u jedinicu intenzivne nege (JIN), prema kriterijuma koji su postavljeni na nacionalnom nivou.

Međutim, postoje razlike u klasifikovanju kliničkih oblika COVID-19 bolesti, pa tako npr. SZO u svojim preporukama od maja 2020. navodi nekoliko kliničkih sindroma COVID-19 infekcije: blaga bolest, pneumonija, teška pneumonija, ARDS (Akutni respiratorni distres sindrom) i sepsa i septični šok.

Prema težini kliničke slike razlikuju se nekomplikovana bolest, srednje teška bolest, kritično oboleli bolesnici i komplikacije poput ARDSa i sepse.

1. Nekomplikovana bolest 

Obuhvata bolesnike bez pneumonije, ili je ona sasvim blaga. Mogu biti prisutne različite tegobe Nakon prosečne inkubacije od pet dana, bolest počinje suvim kašljem i niskom febrilnošću, obično sa poremećajem ukusa i mirisa. Javljaju se i osećaj umora, mijalgije, glavobolja, loš apetit. Ukoliko je prisutna blaga pneumonija, otkriva se samo rutinski rađenim radiološkim pregledima, uglavnom CT pregledom grudnog koša. Pacijent nema dispneju, a broj respiracija u minuti je normalan, a  oboleli po pravilu, ne zahtevaju hospitalizaciju, bolest obično traje oko nedelju dana (kod 90%) i spontano se u potpunosti oporavljaju. Ukoliko simptomi traju i tokom druge nedelje od početka simptoma, moguće je da se radi o progresiji bolesti i pneumonije, naročito kod starih i osoba sa komorbiditetima [38], dok samo u 10% je deo kliničke slike. 

2. Srednje teška bolest 

Oboleli imaju dugotrajnije opšte simptome sa izraženijim kašljem, kod nekih i osećaj lakog nedostatka vazduha pri fizičkom naporu. Evidentna je blaga tahipneja sa oko 20-25 respiracija u minuti, sa normalnom ili nešto smanjenom saturacijom hemoglobina kiseonikom (SpO2). Većinom se leče u hospitalnim uslovima, mogu povremeno zahtevati kiseoničnu potporu niskog protoka. 

3. Teška bolest 

Uznapredovala pneumonija sa simptomima i znacima koji na to jasno ukazuju (oko 14% obolelih), može se razviti u ranim fazama bolesti, nekoliko dana od početka prvih simptoma, ali najčešće se viđa kao progresija bolesti tokom dve faze. U početku blage do umerene tegobe su praćene postepenim pogoršanjem respiratornih simptoma, obično 9-12 dana od početka bolesti, a  paralelno se registruje i radiografska progresija bolesti u vidu difuznog širenja promena u plućima tipa mlečnog stakla (“Ground glass”, GG) na CT-u grudnog koša. Oboleli su krajnje malaksali, adinamični, apetit izrazito slab, san je poremećen, a dominiraju respiratorni simptomi tj. izražen i učestao kašalj, dispneja. Evidentna je tahipneja (broj respiracija ≥30/min), SpO2 ≤93%, odnos između parcijalnog pritiska kiseonika u arterijskoj krvi (PaO2) izražen u milimetrima živinog stuba (mmHg) i frakcije kiseonika u udahnutom vazduhu (FiO2) – PaO2/FiO2 ispod 300, i/ili prisutvo plućnih infiltrata na CT pluća >50%. Ovi bolesnici zahtevaju hospitalno lečenje sa  kiseoničnom potporom. 

4. Kritično oboleli pacijenti

Oboleli su direktno životno ugroženi (oko 5% svih obolelih), sa masivnom pneumonijom praćenom respiratornom insuficijencijom, razvojem kliničke slike ARDSa, sepse i septičkog šoka i/ili znaka sindroma multiorganske disfunkcije (MODS).

Akutni respiratorni distres sindrom i njegove komplikacije 

ARDS, najteži oblik oštećenja pluća izazvan SARS-CoV-2 infekcijom, karakteriše se izraženom respiratornom insuficijencijom koja zahteva jaku kiseoničnu potporu, obično tipa invazivne – mehaničke ventilacije. Prosečno vreme nastanka ARDSa je 12 dana (raspon 8-15 dana):

Respiratorna insuficijencija (dekompenzacija) moze da progredira rapidno od početka pojave simptoma, do potrebe za mehaničkom ventilacijom u roku od 3-12.5 dana (prosečno vreme 10 dana), dok oko 53% kritičnih slucajeva na respiratoru progredira u ARDS unutar 72 sata po stavljanju na mehaničku ventilaciju. 

Glavna klinička obeležja su dispneja kao dominantan simptom, tahipneja i izražena hipoksemija (u razvijenoj formi sa hiperkapnijom) tj. respiratorna insuficijencija, obostrane masivne plućne promene, uz dubok poremećaj acidobaznog stanja.

Objavljeni podaci ukazuju na sledeće faktore povećanog rizika za razvoj ARDSa:

  • Starije starosno doba (>65 g),
  • Temperatura ≥39 ° C,
  • Prethodno postojeća oboljenja/stanja (arterijska hipertenzija,dijabetes itd.)
  • Neutrofilija, limfocitopenija
  • Povišene vrednosti transaminaza, uree, LDH,
  • Povišene vrednosti inflamacijskih parametara, indikatora (CRP i serum feritin), i
  • Povišene vrednosti parametara koagulacije (Protrombinsko vreme – PT i D-dimer)

Po svojoj težini ARDS može biti blag, umeren i težak, a klasifikacija se vrši na osnovu stepena hipoksije. Kao referentni parametar se uzima odnos PaO2 i FiO2 (Tabela 4).  

Oblik ARDS po težini              Karakteristike ARDS

Blagi ARDS                    200 mmHg<PaO2/FiO2 ≤300 mmHg (pri PEEP ili CPAP ≥ 5 cm H2O)

Umereni ARDS              100 mmHg <PaO2/FiO2 ≤200 mmHg (pri PEEP≥ 5 cm H2O)

Teški ARDS                    PaO2/FiO2 ≤100 mmHg (pri PEEP≥ 5 cm H2O)

PaO2 – parcijalni pritisak kiseonika u arterijskoj krvi u mmHg; FiO2 – frakcija kisonika u udahnutom vazduhu; 

PEEP – pozitivni pritisak na kraju ekspirijuma; CPAP – kontinuirani pozitivni pritisak. 

Česte komplikacije ARDS kod COVID-19 pacijenata su ujedno postale i deo kompletne kliničke slike najtežeg oblika COVID-19 bolesti: akutna bubrežna insuficijencija (oko polovine sa ABI zahteva hemodijalizu), oštećenja jetre u oko 30% sa povećanjem vrednosti jetrenih enzima, oštećenje srca (u 20-30%), akutno, sa ili bez kardiomiopatije, perikarditis, različite vrste aritimija, a ponekad nastupa i iznenadna srčana smrt. 

Sepsa, septički šok i multiorganski teški funkcijski poremećaji su ipak ređi nego kod drugih stanja koja dovode do ARDS. 

Bakterijska superinfekcija u plućima je relativno česta, ne samo zbog intubacije ovih bolesnika i mehničke ventilacije, već i zbog upotreba imunosupresivnih lekova (glikokortikoidi, inhibitori interleukina), ali izgleda da ipak ne predstavlja glavni problem kod ovog ARDSa. Međutim, zbog hiperkoagulobilnosti sa stvaranjem mikrotromba u krvnim sudovima pluća što je česta pojava, ovaj patološki proces u plućima u znatnoj meri utiče na težinu ARDS i stopu smrtnosti. 

Važni aspekti progresije bolesti 

Svakako da je jedan od prioriteta u radu sa obolelima od COVID-19, imati dobru procenu kada dolazi do pogoršanja bolesti, kada su to komplikacije zbog kojih je potrebna hospitalizacija u JIN i dr. Pored inicijalnog kliničkog ispoljavanja, težine bolesti u momentu dijagnoze, važni parametri su i trajanje simptoma, vreme od početka bolesti do razvoja komplikacija. U italijanskom vodiču za COVID-19 su navedeni objavljeni podaci koji ukazuju na obeležja za procenu progresije bolesti:

1. Trajanje simptoma

  • Povišena temperatura prosečno 12 dana (interkvartalni raspon 8-13) u prezivelih
  • Dispnea prosečno 13 dana (interkvartalni raspon 8-13)
  • Kašalj prosečno 19 dana (interkvartalni raspon 12-23) kod preživelih. Perzistira u 45% preživelih po otpustu iz bolnice, i u 72% do smrti nepreživelih.

2. Vreme od početka bolesti do razvoja komplikacija (prema objavljenim podacima)

  • Sepsa, prosečno vreme 9 dana (raspon 7-13 dana) 
  • ARDS, prosečno vreme 12 dana (raspon 8-15 dana): 
    • Respiratorna dekompenzacija moze da progredira rapidno od početka pojave simptoma, do potrebe za mehaničkom ventilacijom (respiratorom), raspona 3-12.5 dana (prosečno vreme 10 dana)
    • 53% kritičnih slučajeva na respiratoru progredira u ARDS unutar 72 sata po stavljanju na mehaničku ventilaciju.
  • Akutno ostećenje srca, prosečno vreme 15 dana (raspon 10-17 dana)
  • Akutno ostećenje bubrega, prosečno vreme 15 dana (raspon 10-17 dana) 
  • Sekundarna infekcija, prosečno vreme 17 dana (raspon 13-19 dana) 
  • Vreme od početka invazivne ventilacije do pojave vidljivog ostećenja zbog invazivne ventilacije, prosečno vreme 8 dana (interkvartalni raspon 2-9 dana).

3 .Težina bolesti (prema objavljenim podacima)

    • 81% nije trebalo intenzivnu negu 
    • 10-20% je razvilo bakterijsku superinfekciju
    • 14% je imalo ozbiljne, teške simptome (hipoksemija ili zahvaćena pluća > 50%)
    • 2-25% je imalo konkomitantne virusne respiratorne infekcije
    • 20% je razvilo ARDS 
    • 5% je razvilo ostećenje bubrega takvo da može biti potrebna i transplantacija bubrega
    • 5% je imalo veoma teške simptome (respiratorna insuficijencija, šok, multiorganska disfunkcija) 
    • Povišene vrednosti AST/ALT su uobičajene; nije bio zabeležen fulminantni hepatitis
    • Prisustvo kardiomiopatije u kritično obolelih; progres prema kardiogenom šoku u pacijenata u hiperinflamatornoj fazi (izveštaji doktora)

Faktori rizika za razvoj teške bolesti 

Teška forma bolesti može se javiti u zdrave osobe bilo kog starosnog doba, ali se gotovo po pravilu javlja u starijih osoba ili onih sa komorbiditetima ili nekim posebnim stanjima, a naročito je učestala kod starijih sa komorbiditetima. Ujedno su ti komorbiditeti (ali i neka stanja) faktori rizika za veću smrtnost (Tabela 5). Kada je u pitanju starije životno doba, ne samo da stariji imaju značajno veću verovatnoću razvijanja teške bolesti, već se i mortalitet značajno povećava sa godinama starosti. To je pokazala i velika kineska studija na 44.672 obolelih gde je u uzrastu između 70-79 godina mortalitet iznosio 8,0%, a kod starijih od 80 godina čak 14,8%. Pored toga, britanska analiza je pokazala da stariji od 80 godina imaju 20 puta veći rizik od smrti u odnosu na obolele u 6. dekadi života, kao i američka analiza preko 2400 obolelih, koja je pokazala da je 80% umrlih u starosnoj grupi ≥65 godina dok je istovremeno smrtnost u hospitalizovanih osoba starosti 18-34 godina bila 2.7%.  

Tabela 5. Faktori rizika za težak oblik COVID -19 infekcije 

Faktori rizika za težak oblik COVID -19 infekcije (CDC 2020)

 

Utvrđeni faktori rizika

Maligna bolest (karcinom)                                               

Hronične bubrežne bolesti

Hronična opstruktivna bolest pluća

Stanje imunosupresije nakon transplantacije solidnih organa

Gojaznost: BMI ≥30 kg/m2 (indeks telesne mase – body mass index)

Ozbiljna srčana oboljenja (srčana insuficijencija, bolest koronarnih arterija, kardiomiopatija)

Pušenje

Anemija srpastih ćelija

Dijabetes melitus tip 2

Mogući/verovatni faktori rizika

Astma (umereno do težak oblik)

Cerebrovaskularne bolesti

Hronične neurološke bolesti, kao što je demencija

Stanje imunosupresije nakon transplantacije koštane srži, imunodeficijencije, HIV infekcija, upotreba kortikosteroida ili drugih imunosupresiva

Cistična fibroza; fibroza pluća druge etiologije

Arterijska hipertenzija 

Bolesti jetre

Trudnoća

Gojaznost: BMI ≥25 ali <30 kg/m2

Fibroza pluća (oštećeno pluće ili ožiljno)

Talasemija

Dijabetes melitus tip 1 

Reference: 

1.Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Who Is at Increased Risk for Severe Illness? – People of Any Age with Underlying Medical Conditions. Centers for Disease Control and Prevention. Available at: http://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical-conditions.html (Accessed on June 26, 2020).

2.Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Evidence used to update the list of underlying medical conditions that increase a person’s risk of severe illness from COVID-19. Centers for Disease Control and Prevention. Available at: http://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/evidence-table.html (Accessed on June 26, 2020).

Treba napomenuti da su izvesna demografska obeležja takođe vezana za tešku formu bolesti poput muškog pola, osobe koje nisu bele rase (mada tu dolazi do izražaja i socijalna determinanta zdravlja).

Laboratorijski parametri

Izvesni laboratorijski parametri su vezani za teški oblik infekcije i gori ishod: limfopenija, trombocitopenija, povišeni enzimi jetre, povišene vrednosti LDH, inflamatornih markera (CRP, feritin), povišen D-dimer (>1 mcg/mL), PT (protrombinsko vreme), troponin, CPK (kreatin fosfokinaza), akutno oštećenje bubrega (Tabela 6). 

Tabela 6. Laboratorijski nalazi kao pokazatelji značajnijrg rizika za težak oblik bolesti

Tako je npr. u jednoj studiji registrovano progresivno smanjenje broja limfocita i porast D-dimera tokom vremena kod onih koji nisu preživeli u poređenju sa preživelima. Deficit u nekim oligoelementima i vitaminima, naročito deficit vitamina D je nalažen kod teške forme bolesti u opservacionim studijama, ali su tu i neki drugi faktori od značaja za ovu povezanost. Takođe, nema visoko-kvalitetnih dokaza da suplementacija vitamina D koja normalizuje deficitne vrednosti poboljšava ishod bolesti.

Podaci ukazuju na značajno više nivoe virusnog RNK u respiratornim uzorcima kod težih oblika bolesti u odnosu na blage forme (68,69), mada ne i u sputumu. Detekcija virusne RNK u krvi takođe je vezana za tešku bolest koja uključuje i oštećenja organa (pluća, srce, bubrezi), koagulopatiju, i za smrtnost. 

Genetski faktori su takođe od značaja za težinu oboljenja, pa je tako utvrđena veza polimorfizma gena za ABO krvne grupe i respiratorne insuficijencije kod COVID-19 infekcije – tip A nosi značajno veći rizik. 

Predloženo je nekoliko predikcionih instrumenata za identifikovanje obolelih za koje je verovatnije da će razviti tešku bolest, a na osnovu epidemioloških, kliničkih i laboratorijskih karakteristika, ali nijedan nije prospektivno evaluiran niti validiran. Istraživani su i ostali prediktori teške bolesti, a možda najbolje proučeni su veza polimorfizma gena ABO sistema krvnih grupa (krva grupa A je nepovoljnija) i respiratorne insuficijencije. Dokazana je pozitivna predikcija sa koncentracijom virusne RNK u sekretu respiratornih puteva i krvi sa težinom bolesti, oštećenjem organa (pluća, srce, bubrezi) i koagulopatijom i smrtnošću.

Iako su ove laboratorijske karakteristike vezane za tešku bolest, ipak nije jasno dokazano da imaju prognostički značaj. Ove vrednosti koje se koriste da bi se identifikovali oboleli sa značajnim rizikom za razvoj teške forme bolesti su ekstrapolirani iz publikovanih podataka o kohortama i individualizovane vrednosti u laboratorijskom radu (ne mogu se koristiti u laboratorijama koje koriste druge referentne vrednosti).

Prognoza

Prognoza je loša, kao što je već bilo navedeno, za veoma teške kliničke forme bolesti (oko 14-15% obolelih) – fatalna u oko 24% tih teških slučajeva, i  naročito za životno ugrožene sa respiratornom insuficijencijom i izraženim sistemskim manifestacijama, koji zahtevaju mehaničku ventilaciju (5-6% obolelih) gde umire oko 60% njih.

Indikatori nepovoljne prognoze:

  • Starost ≥ 65, muškarci
  • Konkomitantne bolesti: srčana oboljenja (uključujući arterijsku hipertenziju), plućna oboljenja, dijabetes, maligne bolesti, imunosupresija.

Laboratorijski nalazi: izražena limfopenija, ↑ troponin, ↑ creatinine, ↑ LDH (Laktat dehidrogenaza), ↑ CRP (C-reactivni protein), ↑ D-dimer

U Italiji se koristi i TLM parametar tj. Model vreme/limfocitni procenat (Time-Lymphocyte% Model):

Limfopenija je efektivan i dragocen indikator za određivanje stepena težine bolesti u hospitalizovanih bolesnika sa COVID-19. TLM ovde pomaze, ako je uzet u obzir u vodičima za dijagnostikovanje i terapiju COVID-19 pacijenata. TLM je zasnovan na činjenici da pacijenti imaju različite procentualne vrednosti limfocita nakon početka COVID-19.

  • U prvom momentu (TLM-1), 10 do 12 dana od početka simptoma, pacijenti sa LYM>20% se inicijalno klasifikuju kao ‘umereno teški’ i mogu biti izlečeni relativno brzo. Pacijenti sa LYM<20% trebalo bi inicijalno klasifikovati kao ‘teške slučajeve’.

     

  • U drugom momentu (TLM-2) oko 17-19 dana po pojavi simptoma:

    – Pacijenti sa LYM>20% idu prema oporavku
     -Pacijenti sa 5%<LYM<20% su jos uvek pod rizikom i potrebna je supervizija
    Pacijenti sa LYM<5% su kritični slučajevi, sa visokom stopom mortaliteta i potrebom za intenzivnom negom/lečenjem u JIN

Publikovani podaci ukazuju da su najčesci uzroci koje vode smrtnom ishodu:

  • ~ 53% respiratorna insuficijencija
  • ~ 33% konkomitantna respiratorna i srčana insuficijencija
  • 7% popuštanje srca
  • Mortalitet je u vezi sa starosnom dobi i dostupnošću medicinskih resursa.

Kriterijumi za prevođenje COVID-19 bolesnika sa odeljenja u JIN

Jedno od ključnih pitanja za odeljenjskog doktora koji leči hospitalizovane pacijente jeste koji su to kriterijumi i kada treba da sazove multidisciplinarni tim ili bar anesteziologa radi razmatranja individualnog slučaja i indikacija za prevođenje u jedinicu intenzivnog lečenja, nege. Kada se razmatra (multidisciplinarno) da li treba prevesti pacijenta koji je u teškom stanju ili pak u pogoršanju, u intenzivnu jedinicu, jedan od bitnih kriterijuma za anesteziološki pristup pre svega podrazumeva korišćenje EWS (Early warning scoring) skora. EWS predstavlja fiziološki skrining sistem kada se procenjuje stanje ležećeg pacijenta kraj njegovog kreveta pa rano otkrivanje promena vitalnih znaka pacijenta može značiti spašavanje njegovog života; zasniva se na nekoliko parametara: broj respiracija u minuti, saturacija kiseonikom, temperatura, sistolni pritisak, „srčani“ puls, AVPU skor. Timovi za brzi odgovor se obaveštavaju o kliničkoj nestabilnosti, a to vodi brzoj intervenciji pa se tako i sprečavaju kritični događaji pre nego što se dese.

Tabela 7. Kriterijumi za prevođenje pacijenta koji je u teškom stanju ili pak u pogoršanju, u intenzivnu jedinicu – EWS skor

Važeći kriterijumi za transport u JIL u našim uslovima podrazumevaju:

  1. EWS ≥ 6 ili 
  2. Pogoršanje respiratorne funkcije sa parametrima:
    1. Broj respiracija ≥30/minuti,
    2. SPO2 < 93% u mirovanju na kiseoničnoj terapiji,
    3. Frakcija inspiratornog kiseonika, PaO2/FiO2 ≤ 300 mmHg

Kritično oboleli se klasifikuju kao rana, srednja i kasna faza:

  1. Rana faza: 100 mmHg < PaO2/FiO2 < 150 mmHg i komplijansa ≥ 30 ml/cm H2O, bez insuficijencije drugih organa. Pacijent ima velike šanse za oporavak.
  2. Srednja faza: 60 mmHg < PaO2/FiO2 < 100 mmHg, komplijansa pluća od 15- 30 ml/cm H2O, umerena disfunkcija drugih organa, ne samo pluća.
  3. Kasna faza: PaO2/FiO2 < 60 mmHg, komplijansa pluća< 15 ml/cm H2O, difuzna konsolidacija pluća, gde je mortalitet značajno povišen.

Trijažni postupak bi trebalo da sprovodi konzilijarni tim, sačinjen od lekara specijalista odgovarajućih oblasti. Čini ga lekar infektolog, pulmolog ili internista, kao i lekar specijalista određene oblasti (koji opservira i sprovodi terapijski postupak u stacionaru) i lekar, anesteziolog-intezivista koji preuzima lečenje pacijenta u jedinici intezivnog lečenja. Lekar koji ima status specijalizanta ili kliničkog lekara može da započne trijažni postupak i da alarmira tim koji donosi definitivnu odluku o transferu bolesnika u intenzivnu jedinicu. Svi profili zdravstvenih radnika koji su uključeni u lečenje moraju da budu obučeni da procene EWS skor i pozovu pomoć specijalista ili timova iz JIL-a na vreme.

Međutim, treba naglasiti da određene populacije bolesnika kod kojih se ne očekuje oporavak uprkos primenjenoj mehaničkoj ventilaciji, mogu da se upute na drugu suportivnu terapiju i negu. Obuhvataju obolele sa veoma smanjenom funkcionalnom rezervom, diseminovanom malignom bolešću, veoma odmaklim životnim dobima sa teškim kliničkim tokom, sa teškim neurološkim poremećajima, u komi.

 

Reference

    1. Ai T, Yang Z, Hou H, et al. Correlation of Chest CT and RT-PCR Testing for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China: A Report of 1014 Cases. Radiology 2020; 296:E32.
    2. Bao C, Liu X, Zhang H, et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) CT Findings: A Systematic Review and Meta-analysis. J Am Coll Radiol 2020; 17:701.
    3. Cao J, Tu WJ, Cheng W, et al. Clinical Features and Short-term Outcomes of 102 Patients with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. Clin Infect Dis 2020; 71:748.
    4. Carfì A, Bernabei R, Landi F, Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA 2020; 324:603.
    5. CDC COVID-19 Response Team. Severe Outcomes Among Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) – United States, February 12-March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:343.
    6. Centers for Disease Control and Prevention. 2019 Novel coronavirus, Wuhan, China. Information for Healthcare Professionals. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/index.html.
    7. Centers for Disease Control and Prevention. People who are at higher risk for severe illness https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-at-higher-risk.html (Accessed on April 01, 2020).
    8. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020; 395:514.
    9. Chen T, Wu D, Chen H, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 2020; 368:m1091.
    10. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395:507.
    11. Cohen PA, Hall LE, John JN, Rapoport AB. The Early Natural History of SARS-CoV-2 Infection: Clinical Observations From an Urban, Ambulatory COVID-19 Clinic. Mayo Clin Proc 2020; 95:1124.
    12. Colavita F, Lapa D, Carletti F, et al. SARS-CoV-2 Isolation From Ocular Secretions of a Patient With COVID-19 in Italy With Prolonged Viral RNA Detection. Ann Intern Med 2020; 173:242.
    13. Cummings MJ, Baldwin MR, Abrams D, et al. Epidemiology, clinical course, and outcomes of critically ill adults with COVID-19 in New York City: a prospective cohort study. Lancet 2020; 395:1763.
    14. Cunningham JW, Vaduganathan M, Claggett BL, et al. Clinical Outcomes in Young US Adults Hospitalized With COVID-19. JAMA Intern Med 2020.
    15. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020; 369:m1985.
    16. Galván Casas C, Català A, Carretero Hernández G, et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. Br J Dermatol 2020; 183:71.
    17. Garg S, Kim L, Whitaker M, et al. Hospitalization Rates and Characteristics of Patients Hospitalized with Laboratory-Confirmed Coronavirus Disease 2019 – COVID-NET, 14 States, March 1-30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:458.
    18. Gold JAW, Wong KK, Szablewski CM, et al. Characteristics and Clinical Outcomes of Adult Patients Hospitalized with COVID-19 – Georgia, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:545.
    19. Grasselli G, Pesenti A, Cecconi M. Critical Care Utilization for the COVID-19 Outbreak in Lombardy, Italy: Early Experience and Forecast During an Emergency Response. JAMA 2020; 323:1545.
    20. Guan WY, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020.
    21. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395:497.
    22. Hui DS, Wong KT, Ko FW, et al. The 1-year impact of severe acute respiratory syndrome on pulmonary function, exercise capacity, and quality of life in a cohort of survivors. Chest 2005; 128:2247.
    23. Huang Y, Tan C, Wu J, et al. Impact of coronavirus disease 2019 on pulmonary function in early convalescence phase. Respir Res 2020; 21:163.
    24. Kenneth McIntosh, MD. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features. UpToDate Oct 2020
    25. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020; 191:145.
    26. Lavezzo E, Franchin E, Ciavarella C, et al. Suppression of a SARS-CoV-2 outbreak in the Italian municipality of Vo’. Nature 2020; 584:425.
    27. Liao D, Zhou F, Luo L, et al. Haematological characteristics and risk factors in the classification and prognosis evaluation of COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Haematol 2020; 7:e671.
    28. Lighter J, Phillips M, Hochman S, et al. Obesity in Patients Younger Than 60 Years Is a Risk Factor for COVID-19 Hospital Admission. Clin Infect Dis 2020; 71:896.
    29. Lindner D, Fitzek A, Bräuninger H, et al. Association of Cardiac Infection With SARS-CoV-2 in Confirmed COVID-19 Autopsy Cases. JAMA Cardiol 2020.
    30. Liu K, Fang YY, Deng Y, et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin Med J (Engl) 2020; 133:1025.
    31. Liu Y, Yan LM, Wan L, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis 2020; 20:656.
    32. Magleby R, Westblade LF, Trzebucki A, et al. Impact of SARS-CoV-2 Viral Load on Risk of Intubation and Mortality Among Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis 2020.
    33. Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020; 77:683.
    34. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395:1033.
    35. Merkler AE, Parikh NS, Mir S, et al. Risk of Ischemic Stroke in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) vs Patients With Influenza. JAMA Neurol 2020.
    36. Meyerowitz-Katz G, Merone L. A systematic review and meta-analysis of published research data on COVID-19 infection-fatality rates. Int J Infect Dis 2020.
    37. Mo X, Jian W, Su Z, et al. Abnormal pulmonary function in COVID-19 patients at time of hospital discharge. Eur Respir J 2020; 55.
    38. Morris SB, Schwartz NG, Patel P, et al. Case Series of Multisystem Inflammatory Syndrome in Adults Associated with SARS-CoV-2 Infection — United Kingdom and United States, March–August 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.
    39. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020; 323:1775.
    40. Oran DP, Topol EJ. Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection : A Narrative Review. Ann Intern Med 2020; 173:362.
    41. Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes at Chest CT during Recovery from Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Radiology 2020; 295:715.
    42. Petrilli CM, Jones SA, Yang J, et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. BMJ 2020; 369:m1966.
    43. Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, et al. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020; 383:590.
    44. Puntmann VO, Carerj ML, Wieters I, et al. Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol 2020.
    45. Rawson TM, Moore LSP, Zhu N, et al. Bacterial and fungal co-infection in individuals with coronavirus: A rapid review to support COVID-19 antimicrobial prescribing. Clin Infect Dis 2020.
    46. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus DIsease 2019 (COVID-2019). February 16-24, 2020. http://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf (Accessed on March 04, 2020).
    47. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA 2020; 323:2052.
    48. Ruan Q, Yang K, Wang W, et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020.
    49. Rubin GD, Ryerson J, Haranati L, et al. The Role of Chest Imaging in Patient Management during the COVID-19 Pandemic: A Multinational Consensus Statement from the Fleischner Society. Radiology 2020; 296:172–180.
    50. Sakurai A, Sasaki T, Kato S, et al. Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med 2020; 383:885.
    51. Sepulveda J, Westblade LF, Whittier S, et al. Bacteremia and Blood Culture Utilization during COVID-19 Surge in New York City. J Clin Microbiol 2020; 58.
    52. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020; 5:802.
    53. Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2020; 20:425.
    54. Simpson S, Kay F, Abbara S, et al. Radiological Society of North America Expert Consensus Statement on Reporting Chest CT Findings Related to COVID-19. Endorsed by the Society of Thoracic Radiology, the American College of Radiology, and RSNA. Radiolology: Cardiothoracic imaging 2020.
    55. Struyf T, Deeks JJ, Dinnes J, et al. Signs and symptoms to determine if a patient presenting in primary care or hospital outpatient settings has COVID-19 disease. Cochrane Database Syst Rev 2020; 7:CD013665.
    56. Tenforde MW, Kim SS, Lindsell CJ, et al. Symptom Duration and Risk Factors for Delayed Return to Usual Health Among Outpatients with COVID-19 in a Multistate Health Care Systems Network — United States, March–June 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.
    57. Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, et al. Guillain-Barré Syndrome Associated with SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020; 382:2574.
    58. van Arkel ALE, Rijpstra TA, Belderbos HNA, et al. COVID-19-associated Pulmonary Aspergillosis. Am J Respir Crit Care Med 2020; 202:132.
    59. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, et al. Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19. JAMA 2020.
    60. Wynants L, Van Calster B, Collins GS, et al. Prediction models for diagnosis and prognosis of covid-19 infection: systematic review and critical appraisal. BMJ 2020; 369:m1328.
    61. Wang C, Kang K, Gao Y, et al. Cytokine Levels in the Body Fluids of a Patient With COVID-19 and Acute Respiratory Distress Syndrome: A Case Report. Ann Intern Med 2020; 173:499.
    62. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020.
    63. WHO. Estimating mortality from COVID-19: Scientific brief, 4 August 2020. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Sci-Brief-Mortality-2020.1 (Accessed on August 13, 2020).
    64. Wichmann D, Sperhake JP, Lütgehetmann M, et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study. Ann Intern Med 2020; 173:268.
    65. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature 2020; 584:430.
    66. Woolf SH, Chapman DA, Sabo RT, et al. Excess Deaths From COVID-19 and Other Causes, March-April 2020. JAMA 2020; 324:510.
    67. Wong HYF, Lam HYS, Fong AH, et al. Frequency and Distribution of Chest Radiographic Findings in Patients Positive for COVID-19. Radiology 2020; 296:E72.
    68. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV) technical guidance. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance
    69. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: Summary of a report of 72,314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020.
    70. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020; 180:934.
    71. Xie Y, Wang X, Yang P, et al. COVID-19 Complicated by Acute Pulmonary Embolism. Images in Cardiothoracic Imaging 2020.
    72. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020; 8:475.
    73. You J, Zhang L, Ni-Jia-Ti MY, et al. Anormal pulmonary function and residual CT abnormalities in rehabilitating COVID-19 patients after discharge. J Infect 2020; 81:e150.
    74. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, et al. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:e38.
    75. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395:1054. 

Leave a Comment

Your email address will not be published.